Neutralización independiente de la diversidad genética de virus pandémicos (p. Ej., VIH), potencialmente pandémicos (p. Ej., Cepa de influenza H5N1) y virus cancerígenos (p. Ej., VHB y VHC) y posibles agentes de bioterrorismo (variola) por compuestos neutralizantes de virus envueltos (EVNC)
Por Girish J. Kotwal, Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, University of Massachusettes, Worcester, MA 01605, USA. Kotwal Bioconsulting, LLC, Louisville, KY 40241, USA. Kbiotech Pvt. Ltd., Cape Town, South Africa
Articulo original en Inglés : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X07014582#!
Conclusiones
Aquí se presenta una revisión de los agentes recientemente informados presentes en el jugo de granada (polifenoles, beta-sitosterol, azúcares y ácido elágico) y ácido fúlvico, descritos aquí como los compuestos neutralizantes del virus de la envoltura (EVNC) y moléculas complejas como lectinas y mucinas. Anteriormente se informó que el jugo de granada inactiva el VIH y nuestro grupo demostró además que inactiva la influenza, los virus del herpes y los poxvirus. Se informó previamente que una formulación que consiste en ácido fúlvico, una mezcla compleja de compuestos, hace que los virus vaccinia, VIH y SARS no sean infecciosos. Recientemente, se ha demostrado que tanto el ácido fúlvico como el jugo de granada inactivan cepas de influenza genéticamente diversas, incluido el H5N1, lo que confirma aún más la naturaleza de amplio espectro de estos agentes. Es necesario investigar cómo se utilizarán los EVNC en el desarrollo de una vacuna que logre inmunidad esterilizante o profilaxis.
Sugerimos que los compuestos con actividad antiviral del ácido fúlvico y del jugo de granada neutralizan la infectividad de diversos virus con envoltura y varios subtipos de un virus con envoltura dado, lo que indica el potencial de desarrollo como una opción de tratamiento que puede ser ampliamente efectiva contra virus pandémicos como el VIH virus potencialmente pandémicos como la gripe y virus cancerígenos como el VHB y el VHC. ç
Aunque queda por demostrar que los virus cancerígenos y las armas biológicas potencialmente peligrosas como la variola pueden ser neutralizados por los EVNC, se puede predecir con bastante confianza que la demostración de la neutralización experimental rutinaria de un virus vaccinia vivo atenuado, vGK5 [17] con la mayor robustez estructural en comparación con todos los virus envueltos conocidos y similares a la variola se puede extrapolar a los virus de la hepatitis cancerígenos y la variola. Estos hallazgos también plantean la posibilidad de que ciertos ácidos vegetales, azúcares y carbohidratos complejos puedan tener una aplicación en la producción de vacunas virales enteras inactivadas, así como micobicidas (ver Fig. 1).
Los EVNC podrían administrarse por vía oral en cápsulas concentradas o administrarse por vía intravenosa después de una extensa investigación sobre la biodisponibilidad y ensayos clínicos adecuados y bien concebidos. Hasta que esto se pueda lograr, el jugo de granada disponible universalmente o la fruta de granada conocida durante siglos podría consumirse regularmente y en cantidades significativas, puede proporcionar beneficios contra las infecciones virales envueltas, pero no debe verse como un sustituto de otros medios bien establecidos de prevención de infecciones, como como vacunas eficaces contra el VHB, la gripe estacional y los condones contra el VIH. Los EVNC en el fluido corporal podrían neutralizar los virus en el torrente sanguíneo y provocar una respuesta inmune a la partícula de virus neutralizada plegada auténticamente y, por lo tanto, facilitar el desarrollo de una inmunidad potencialmente protectora [18].
Resumen
La diversidad genética y la hipermutación contribuyen a las dificultades para desarrollar una vacuna contra virus como el VIH y la gripe. Actualmente no hay correlatos inmunes conocidos de protección contra el VIH. Esto ha hecho que el desarrollo de una vacuna contra el VIH que proporcione inmunidad esterilizante en un futuro próximo sea una tarea imposible. El abandono de un reciente ensayo en humanos con una vacuna contra el SIDA debido a la incapacidad de provocar una respuesta inmune esterilizadora protectora confirma que los intentos empíricos de desarrollar una vacuna pueden provocar fallas.
Además, la dificultad para predecir la próxima cepa pandémica de influenza puede dificultar la respuesta rápida en caso de un brote. Por lo tanto, es hora de explorar agentes de amplio espectro que pueden dirigirse a la porción lipídica de la envoltura o los restos de azúcar de las glucoproteínas o las balsas (regiones dentro de las envolturas virales y celulares donde existe una mayor concentración de las glucoproteínas). Los agentes de amplio espectro que pueden servir para desbaratar o neutralizar la infectividad viral uniéndose a los restos de lípidos o azúcares de la envoltura no se verán afectados por los caprichos de la hipermutación de los antígenos de superficie. Esto se debe a que la modificación posterior a la traducción es una función de huésped.
Los virus envueltos como el VIH, el VHB, el VHC, la gripe y los virus del herpes juntos contribuyen anualmente a más de mil millones de infecciones y mortalidad significativa en todo el mundo. El VIH sigue siendo una de las principales causas de muerte de los jóvenes en África subsahariana [1], el éxito de los antirretrovirales (ARV) y la educación preventiva en el oeste no se ha replicado por completo en África y el sur de Asia. Con los ARV fuera del alcance de la abrumadora mayoría de las personas infectadas en estas regiones, y con los efectos secundarios (acidosis láctica, neuropatía periférica y depósito adiposo) difíciles de manejar, existe una necesidad urgente de enfoques profilácticos y de tratamiento alternativos que puedan administrarse fácilmente , no son tóxicos y no se ven afectados por las rápidas tasas de mutación del virus.
Además de los muchos desafíos establecidos, África pronto tendrá que lidiar con la propagación de la gripe aviar [2], [3], que surgió en la parte occidental del continente. África, con una gran población inmunosuprimida y desnutrida, debe considerarse particularmente vulnerable a esta amenaza. Asia y América del Sur están un poco mejor, pero también se verán devastados por una gripe pandémica. Los pocos tratamientos efectivos de la gripe aguda incluyen el fosfato de oseltamivir (Tamiflu), un inhibidor de la neuraminidasa [4], pero su disponibilidad en África es muy limitada.
El ácido shikimico, uno de los principales materiales de partida de Tamiflu se obtiene del anís estrellado, una especia para cocinar de un árbol cultivado en China, pero se están explorando otras fuentes de ácido shikimic y se encuentran concentraciones bastante altas de este en fuentes naturales, p. pinos, abetos y abetos. En un artículo reciente, se han discutido problemas adicionales relacionados con el uso de ácido shikimic, desarrollos y los problemas hacia la síntesis de Tamiflu y el uso de otros materiales de partida [5]. Además, es probable que cualquier brote de influenza preceda a la disponibilidad de vacunas protectoras por un largo período. Claramente, existe una necesidad urgente de devolver los medicamentos contra la gripe como la relenza "a la vida" [6], e investigar los antivirales prometedores de todas las fuentes posibles [7]. Los ácidos húmicos derivados del carbón y el ácido oxicévico, que son mezclas complejas formadas durante la descomposición de la materia orgánica, incluida la celulosa que se encuentra naturalmente, han demostrado previamente que tienen propiedades anti-VIH [8], [9].
Se ha informado que una formulación llamada Secomet V (Ingrediente activo Ácido Fulvico) tiene propiedades antivirales de amplio espectro [10] y posteriormente fue revelada un año después por Stefan Coetzee de Fulvimed Pvt. Ltd. para tener ácido fúlvico como el ingrediente activo principal. Las moléculas complejas como las lectinas y las mucinas que pueden interferir con la unión de los virus envueltos también parecen tener una actividad antiviral de amplio espectro contra el VIH y los poxvirus [11], [12], [13]. Se puede predecir que estos agentes serán efectivos contra la influenza, pero eso aún no se ha demostrado y es posible que no sean demasiado prácticos debido a su tamaño molecular y debido a la interferencia de las funciones normales del tejido, además de posibles aditivos para los microbicidas.
Ácido Fúlvico
Una red de investigadores ha estado investigando las propiedades antivirales de una formulación llamada Secomet V, cuyo ingrediente activo es el ácido fúlvico, que es una mezcla compleja de compuestos derivados de la descomposición de la materia orgánica. La actividad antiviral del ácido fúlvico que contiene Secomet V contra poxvirus y SARS se ha demostrado en nuestro laboratorio y en el de un grupo alemán [10]. El ácido fúlvico bioactivo encontrado en la formulación se separó por ultrafiltración usando un filtro de 3000 Da y cromatografía en columna y se encontró que estaba en el rango de 200-600 Da; con la actividad máxima observada alrededor de las fracciones correspondientes a 113, 226 y 452 Da, lo que indica que los compuestos activos pueden repetirse de una unidad monomérica de 113 Da (Kotwal, inédito).
El mecanismo de acción y la estructura del ácido fúlvico y los compuestos bioactivos del jugo de granada se están dilucidando por completo, pero la actividad de hemaglutinación se inhibe, lo que indica que el ácido fúlvico posiblemente bloquea la entrada del virus al interactuar con el azúcar o la fracción lipídica o ambas glucoproteínas de la superficie de la envoltura.
Anteriormente, se demostró que el jugo de granada proporcionaba un inhibidor de entrada del VIH-1 [14]. Nuestros estudios sugieren que la molécula bioactiva hace que el virus no sea infeccioso al inhibir la entrada en las células. Una vez que un virus ingresa a una célula, el agente no tiene efecto sobre la replicación viral.
Los estudios de toxicidad a corto y largo plazo in vitro e in vivo muestran que el agente bioactivo es seguro. Los análisis físicos y químicos muestran que la formulación es ácida (alrededor de pH 2) y estable al calor (sobrevive al autoclavado), y que los niveles de hierro y arsénico están muy por debajo de los niveles permitidos.
Para probar la hipótesis de que la formulación que contiene ácido fúlvico o jugo de granada puede neutralizar la infectividad de una amplia gama de cepas genéticamente diversas de un virus envuelto dado, posiblemente al interactuar con cadenas de azúcar en la proteína de la superficie viral y servir como un inhibidor de entrada , probamos su actividad contra la influenza A / HK / x31 (H3N2), influenza A / Vietnam / 1203/04 (H5N1) y un reordenamiento x31 que contiene el segmento del gen NS de un aislado H5N1 (Sangster, Sandbulte, Webby y Kotwal, inédito). El reordenamiento x31 se describió antes [15]. Todos los virus se inactivaron de manera dependiente de la dosis cuando se trataron durante 5 minutos a temperatura ambiente con la formulación que contiene ácido fúlvico o durante el mismo período a 37 ° C con jugo de granada. Para obtener más evidencia de la acción antiviral del ácido fúlvico, a los ratones se les administró intranasalmente una dosis normalmente altamente letal de A / x31 que había sido tratada durante 5 minutos con ácido fúlvico. Los ratones de control recibieron una dosis equivalente de virus tratado simuladamente. Los ratones que recibieron el virus tratado no mostraron signos de enfermedad, mientras que el virus tratado simuladamente produjo una pérdida de peso extensa (debido al consumo de agua disminuido) y una mortalidad del 75%. Además, la duración de la supervivencia de los ratones no tratados infectados imita la duración del período de supervivencia desde la fiebre hasta la muerte en humanos infectados con H5N1 [16].
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